Asociacion de lucha contra la distonia en España

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DISTONIA SENSIBLE A DOPA

J.Duarte (sección de Neurología)

Hosp. Gral. de Segovia

E. Velasco (laboratotio de Genética Molecular)

Hosp. Gral. de Segovia

 

INTRODUCCION

La distonía sensible a Dopa (DSD) es una forma de distonía idio­pática que se caracteriza por su exce­lente respuesta clínica al tratamiento con levodopa. Fue Beck en 1947 quien realizó la primera descripción clínica de una niña diagnosticada de “distonía musculorum deformante" y que por las característica que conocemos en la ac­tualidad parece corresponder a una DSD. Corner en 1952, observó la na­turaleza diurna de los síntomas de esta niña, y su respuesta dramática a trihe­xifenidil (Artane). Más tarde Chase en 1970, descubrió un paciente con disto­nía que respondía a levodopa. Castaig­ne publicó a dos hermanos con un "trastorno progresivo extrapiramidal" y Segawa a dos primos en 1971, con una ''enfermedad hereditaria de los ganglios basales con marcada fluctua­ción diurna", y que respondían al tra­tamiento con levodopa.

En occidente, inicialmente se pensó que este tipo de distonía afec­taba preferentemente a individuos de origen japonés, y unido a la asevera­ción realizada por Cooper de que la talamotomía era menos efectiva en los pacientes tratados con levodopa (la talamotomía era el tratamiento de elección para la distonía) apagaron el entusiasmo inicial del tratamiento con levodopa. Sin embargo, Allen y Knopp presentaron una nueva familia con trastornos caracterizados por dis­tonía de comienzo en la infancia y que posteriormente desarrollaron sintoma­tología parkinsoniana: esta familia me­joró clínicamente al tratamiento con levodopa y trihexifenidil a bajas dosis. Segowa presentó con DSD, y recalcó la naturaleza progresiva de este tipo de distonía y la existencia de fluctuación de los síntomas durante el día. Ade­más fue el que llamó la atención de esta forma de distonía; tanto por sus características clínicas, como por sus excelentes respuesta a la levodopa.

En el inicio del conocimiento de esta enfermedad diversas normas de presentación clínica recibieron di­versos tipos de nombre según la forma de presentación. Algunas designacio­nes utilizadas en las primeras des­cripciones clínicas de DSD aparecen en la tabla 1.

La DSD es clásicamente un sín­drome distónico, de comienzo en la in­fancia y que afecta preferentemente a los miembros inferiores produciendo alteraciones en la marcha. En la ma­yoría de los casos se hereda de forma autosomática dominante con baja pe­netrancia y con una mayor expresión en la mujer que en el hombre.

En los últimos años se ha pro­ducido un avance muv significativo en nuestro entendimiento de la distonía sensible a la Dopa. Las investigacio­nes clínicas han ensanchado el es­pectro de la enfermedad con particular atención en las manifestaciones en la infancia y a la identificación del gen asociado a la enfermedad.

Estudios con tomografía de emisión de positrones (PET) sugieren que un cuadro puro de parkinsonismo puede ser la expresión fenotípica de una DSD en donde los portadores del gen no están afectados por la distonía en la infancia.

 

Tabla 1.- designaciones nosológicas utilizadas inicialmente de la DSD :

 

Distonía musculorum deformante

Distonía hereditaria progresiava con marcada variación diurna

Parkinsonismo-distonía hereditaria

Distonía fluctuante

Distonía progresiva del chico sensible a DOPA

Síndrome de Segawa

Síndrorne distonía-parkinsonismo hereditaria de comienzo juvenil

Distonía con marcada variación diurna asociada con deficiencia de biopterina

Distonía de torsión autosómica dominante

 

Presentaciones clínicas

Hasta la fecha, más de 300 ca­sos de DSD han aparecido en la lite­ratura. En las series europeas y ameri­canas, la DSD aparece entre el 5 al 10% de los casos de distonía de co­mienzo en la infancia, mientras que en Japón puede ser más común que las otras formas de distonía idiopática.

El clásico fenotipo en la DSD tiene su comienzo en la infancia, aun­que se ha observado en varias familias que la enfermedad puede comenzar a cualquier edad. El Síndrome clínico puede ser dividido en dos fenotipos distintos, la clásica DSD de comienzo en la infancia y la forma parkinsoniana de comienzo en la edad adulta.

 

A.- Presentación en la infancia.-

Esta forrna de presentación re­presenta el prototipo de la DSD. La enferrmedad comienza con distonía principalmente en los miembros infe­riores, produciendo interferencia en la marcha. Al mismo tiempo, o más tarde en la evolución, puede desarrollarse un cuadro parkinsoniano. Se han publica­do varios casos que presentan retraso del desarrollo motor como forma de comienzo y que puede preceder a las manifestaciones distónicas. Un peque­no número de casos se presentan ini­cialmente con distonía en los miem­bros superiores o tortícolis antes de afectar a los miembros inferiores. Los síntomas pueden empeorar más tarde a lo largo del día (fluctuaciones diurnas) o con el ejercicio. Pueden observarse en estos pacientes signos de piramida­lismo (hiperreflexia, respuestas plan­tares extensoras y clonus). Más de la mitad de los pacientes desarrollan sin­tomatología axial (lordosis lumbar, es­coliosis) antes de iniciar el trata­miento. La velocidad de progresión es difícil de determinar con certeza, pero la tendencia a formas generalizadas se observa en un gran porcentaje de pa­cientes. En otros pacientes la distonía sólo aparece durante el ejercicio y de­saparece con el descanso, sin necesi­dad de dormir.

Las mujeres padecen la enfer­medad unas cuatro veces más frecuen­temente que los hombres, y tienen más tendencia a ser incapacitante. El grado de incapacidad se relaciona directa­mente con la edad, siendo la enferme­dad más severa en los casos de pre­sentación más temprana.

Los síntomas parkinsonianos en estos pacientes se manifiestan por len­titud en los movimientos, alteraciones en el equilibrio y perdida del balance de las extremidades. El temblor de re­poso se observa muy raramente y ge­neralmente sólo en los pacientes muy afectados y después de varios años de la enfermedad.

Las fluctuaciones diurnas apa­recen en alrededor del 70% de los ca­sos con DSD, aunque también pueden observarse en la distonía de torsión idiopática y el parkinsonismo de inicio infantil.

 

B.- Presentación en la edad adulta temprana.-

Hay pocos casos de DSD con aparente comienzo después de la infancia . En general, estos casos han presentado previamente algunos sig­nos, tales como alteraciones en la mar­cha, en la postura de los brazos; o síntomas, como pérdida del balance o torpeza. Puede sugerirse que dichos síntomas estaban ya, previamente en la infancia. Sin embargo, estos pacientes presentan la característica de no pro­gresión de los signos, tal como es observado en las formas infantiles. Si bien, con la edad se hacen más sintomáticos.

 

C.-Presentación en la edad adulta tardía.

Varias familias con DSD pueden tener otros miembros familiares que comienzan en la edad adulta con síntomas y signos que recuerdan a un parkinsonismo iuvenil, incluido las crisis oculogiras.

 

Estudios de Laboratorio

 

A.- LCR. La anormalidad prin­cipal en la DSD a nivel del líquido ce­faloraquídeo se encuentra en el sis­tema dopaminérgico. Los niveles de acido homovalínico (AHV) en la ma­yoría de los pacientes estudiados están disminuidos. También se ha objetivado una disminución de la biopterina y tambien del cofactor tetrahidro­biopterina y que, por tanto, algunas de las enzimas de la ruta de síntesis de tetrahidrobioptenina es defectuoso. Estas anormalidades no se encuentran restringidas a los individuos sintomá­ticos, sino también a los portadores.

 

B.- Estudios de tomografía de visión de positrones en fluorodepa. En más de 20 pacientes con DSD se han realizado estudios de PED con fluoro­dopas siendo similares a individuos sa­nos. Estos hallazgos sugieren que la vía nicroestriada está intacta, al con­trario que en el parkinson juvenil, en donde la recaptación de dopanaina se encuentra reducida. Por lo que los es­tudios, pueden ayudar a distinguir a los pacientes con parkinsonismo juve­nil de los pacientes con DSD.

Recientes estudios con PET su­gieren que existe un defecto en la de­caboxilación y en el almacenamiento de la levodopa, más que un defecto hereditario de la tiroxina hidroxilasa (TH). C.-Neuropatología. Hasta la fe­cha, sólo hay un caso descrito anato­mopatológicamente, que muestra una hipopigmentación de la sustancia ne­gra con conservación de la población neuronal. La neurona de la sustancia negra tiene normal inmunoreactividad de la tiroxina hidroxilasa y de los niveles de proteína TH. Sin embargo, los niveles de dopamina en el estriado se encuentran muy disminuidos. La proteína TH estriatal y su actividad están reducidas, mientras que los ni­veles de dopamina transportadora es­tán normales. Esto indica que existe una población de neuronas dopami­nergéticas intactas a nivel de la sus­tancia negra con alteración de la libe­ración de la dopamina.

 

Estudios Genéticos

 

En los últimos 15 años, se han conseguido grandes progresos en ge­nética humana. Gracias a ellos se han podido localizar genes cuyo efecto bioquímico era desconocido. El descubrimiento de la variabilidad del ADN, Ia identificación y caracteri­zación de polimorfismos genéticos (también llamados marcadores) detec­tables mediante técnicas moleculares y que se trasmiten Mendelianamente de generación en generación, han con­ducido a la población de mapas gené­ticos del genoma humano. Es decir, estos polimorfismos han sido situados como punto de referencias a lo largo de las 23 parejas de cromosomas ho­mólogos que constituyen la dotación genética humana.

Utilizando dichos mapas gené­ticos, se pueden localizar el gen en un determinado cromosoma y cuya al­teración origina una enfermedad he­reditaria. Para ello, es necesario dispo­ner de familias grandes con suficiente número de afectados, y estudiarlas con una batería de marcadores poli­mórficos de localización cromosómica conocido y espaciados a intervalos regulares por todos los cromosomas humanos. Para hacerse una idea, ha­bría que analizar cada individuo com­ponente de la familia afecta con unos 200 marcadores, lo cual supone una tarea ardua y laboriosa. Una vez finalizada esta etapa, un programa in­formatico procesa los datos, y determina con que marcador o marcadores está segregada la enfermedad. Obvia­mente, de la posición del marcador se deduce la localización del gen res­ponsable de la enfermedad. Una vez localizado, queda un trabajo más com­plicado, que consiste en la iden­tificación y aislamiento de dicho gen, en cuyos aspectos no vamos a entrar.

La DSD es una enfermedad he­reditaria en la que se asume un patrón de herencia autosómico dominante, aunque existe un predominio de hem­bras afectadas sobre varones (4 hem­bras afectadas por cada varón).

Aplicando la metodología descrita an­teriormente, se determinó que el cau­sante de esta enfermedad residía en el brazo largo del cromosoma 14 .

Como ya hemos visto, esta forma de distonía es clínicamente distinta de otras formas, ya que es tratable con bajas dosis de levodopa, precursor del neurotrasmisor dopamina. Existe una alteracion en algunas de la enzimas de esta ruta de biosintesis de tetrahidro­biiopterina, cofactor esencial para la síntesis L-dopa, causando una disminu­ción de los niveles de dopamina. Se descubrió que el gen que codifica para la ciclohidrolasa de la GTP se localiza en el brazo largo del cromosoma 14. Como la alteración causante de la DSD previamente había sido situada en esta misma región cromosómica, el gen de la ciclohidrolasa GTP se con­vertía en un candidato idóneo a ser el causante de la DSD. Las investigaciones en dicho gen condujeron a la identificación de varias mutaciones en pacientes DSD de diferentes familias. Estas alteraciones hacen que la cicli­hidrolasa de GTP sea completamente defectuosa, disminuyendo los niveles de tetrahidrobiopterina (etapa final de la ruta), y consecuentemente los de dopamina. Estos hallazgos explican los efectos curativos de la terapia con levodopa en pacientes con DSD, e ilustra la importancia de la genética molecular humana en el descubri­niento de la causas últimas de una en­fermedad hereditaria y contribucion al desarrollo de una terapia para estas en­fermedades.

 

Tratamiento

 

Varios tratamientos con antico­linergicos, carbamazepina y bromo­criptina han demostrado su eficacia para la DSD. Sin enbargo, es la le­vodopa a dosis bajas el tratamiento de elección para esta forma de distonía. Aunque algunos pacientes con distonía de torsión idiopatica pueden presentar cierto grado de distonía, esta difiere con respecto a la obtenida en los pa­cientes con DSD que la regla es ob­tener una completa normalidad fun­cional .

Creemos necesario un mayor grado de alertamiento para establecer el diagnóstico clínico de esta fornza de distonía, y sobre todo en aquellos niños que se presentan con retraso motor o con cuadros clínicos sugestivos de parálisis cerebral, pero que no pre­sentan factores de riesgo de parálisis cerebral, y en las distonías infantiles progresivas. Todas estas forrnas clí­nicas nos deben de llevar a la consideracion de iniciar con un tratamiento con levodopa a prueba.

 

© ASOCIACION DE LUCHA CONTRA LA DISTONIA EN ESPAÑA

FECHA Y HORA DE ACTUALIZACION:  03/03/04 05:29:21