GENETICA DE LA
DISTONIA
Dr. Justo García
de Yébenes. Jefe del Servicio de Neurología Fundación Jiménez Díaz
Madrid
La Distonía es un fenómeno que
puede ocurrir en múltiples enfermedades del sistema nervioso central
y por lo tanto cuando hablamos de aspectos genéticos las conclusiones
a las que llegamos difieren fundamentalmente en función de la causa
que produce el síntoma.
La mayor parte de las Distonías que
vemos en la clínica no tienen carácter hereditario sino que por el
contrario son secundarias a una gran variedad de causas, entre otras
la parálisis cerebral, las lesiones focales en el sistema nervioso
central producidas por traumatismos, infartos o hemorragias
cerebrales, infecciones, etc. Igualmente aparecen Distonías como
consecuencia de efectos secundarios de multitud de medicinas y de
algunas sustancias químicas de carácter tóxico.
Las Distonías de carácter
hereditario pueden, en términos generales dividirse en 2 tipos:
- Distonías primarias, o idiopáticas,
son aquellas en las que el fenómeno distónico es el aspecto clínico
más importante que aparece en la enfermedad aún cuando pueden
presentarse otros, generalmente con menor relevancia, por ejemplo,
temblor. Las Distonías secundarias son aquellas producidas por un
trastorno genético o ambiental conocido, y en estos casos, el fenómeno
distónico puede asociarse a otras series de síntomas clínicos que
tienen mayor o menor importancia. En este sentido la Distonía puede
aparecer en muchas enfermedades del sistema nervioso central de carácter
hereditario.
Las enfermedades hereditarias pueden
transmitirse según distintos patrones. Se conocen con el nombre de
enfermedades autonómicas donantes a aquellas que se transmiten de
padres a hijos, y en las que hay individuos afectos en sucesivas
generaciones. En las enfermedades autosómicas dominantes se considera
que cada uno de los hijos tiene el 50% de riesgo de heredar el
cromosoma afecto del padre portador de la enfermedad y por lo tanto
cada uno de los hijos tiene el 50% de posibilidades de
desarrollar la enfermedad. Desde un punto de vista estadístico, en
las enfermedades autosómicas dominantes, la mitad de los hijos
presentan los síntomas del progenitor afecto, es decir, del enfermo
de la generación anterior.
Esto ocurre en aquellas enfermedades
que tienen una penetrancia completa, es decir, en aquellas
enfermedades en las que toda persona que lleve el gen anormal presenta
necesariamente síntomas de enfermedad. Muchas de las enfermedades del
sistema nervioso y de otros órganos no tienen una penetrancia
completa, lo que significa que no todas las personas que sean
portadoras del gen presentan trastornos clínicos importantes. En este
sentido, cabe la posibilidad de que en una enfermedad autosómica
dominante el abuelo sea portador del gen y afecto por la enfermedad,
el padre sea portador del gen y no afecto, y sin embargo, la tercera
generación, es decir, la de los nietos, vuelva a presentar síntomas
de la enfermedad similares a la de los abuelos como si la enfermedad
hubiera saltado de la primera a la tercera generación sin afectar a
la segunda.
Otra forma de herencia es la autosómica
recesiva. En este caso los padres son portadores cada uno de ellos de
un gen normal y de un gen anormal y no presentan síntomas clínicos.
Cada uno de los hijos tiene un 25% de posibilidades, es decir
una 1/4 parte de posibilidades de tener los dos genes anormales
transmitidos por los padres, en cuyo caso padecerá la enfermedad.
Otra 1/4 parte de los hijos tienen los dos cromosomas sanos de los
padres y en este caso ni desarrollan síntomas clínicos ni lo
transmiten a su descendencia, es decir, no son portadores. Finalmente
en las enfermedades autosómicas recesivas, un 50%, es decir la
mitad de los hijos, tienen un gen normal de uno de los padres y un
anormal del otro progenitor, y en este caso, igual que sus
antecesores, son portadores de la enfermedad pero no afectados por la
misma.
El tercer tipo de herencia es el que
conocemos con el nombre de ligada al sexo. En este caso los genes
anormales se localizan en el cromosoma X, cromosoma del cual los
varones tenemos uno y las hembras dos. Las enfermedades ligadas al
sexo generalmente se comportan como las autosómicas, es decir, en el
caso de los varones que sólo tienen un cromosoma X. si el gen anormal
se encuentra en este cromosoma el paciente padecerá la enfermedad, en
el caso de las mujeres, como tienen dos cromosomas X no padecen la
enfermedad puesto que tienen uno normal y otro anormal, pero
transmitirán la enfermedad a la mitad de sus hijos varones, es decir,
a aquellos que reciban el cromosoma X anormal. Por el contrario las
hijas de las mujeres portadoras de enfermedades ligadas al X serán en
todos los casos sanas y en el 50% de los casos portadoras de la
enfermedad. La mayor parte de las enfermedades ligadas la cromosoma X
son transmitidas por las mujeres, porque en general en los varones
producen un trastorno clínico tan severo que impide la procreación.
Sin embargo en el caso de que los
varones afectos por enfermedades del cromosoma X puedan tener
descendencia, sus hijos varones están libres de la enfermedad toda
vez que han recibido su único cromosoma X del padre y las hijas de
los varones afectos serian todas portadoras habida cuenta de que
reciben necesariamente un cromosoma X del padre.
El cuarto tipo de herencia es la
herencia mitocondrial. Los genes contenidos en las mitocondrias solo
se transmiten a través de las hembras. Por tanto la transmisión de
las enfermedades mitocondriales es siempre de madres a hijos e hijas.
Los varones afectos no son nunca transmisores y las personas pueden
expresar cuadros clínicos de muy distinta severidad.
Retomando el tema de las Distonías
secundarias, es decir aquellas enfermedades del sistema nervioso
central en las que además de Distonía suele haber otros síntomas clínicos,
puede concluirse que hay muy diversos tipos de afectación, por
ejemplo la Distonía es un fenómeno frecuente en algunas de estas
enfermedades del sistema nervioso central de herencia autosómica
dominante entre otras la enfermedad de Hurtington localizada en el
cromosoma 4, la parálisis supranuclear progresiva todavía sin
localizar, las ataxias espinocerebelosas localizadas en distintos
cromosomas, las más frecuentes las tipo 1, II yIII localizadas
respectivamente en los cromosomas 6y 14y otras. Entre las Distonías
secundarias de carácter hereditario que ocurren en las enfermedades
autosómicas recesivas conviene citar la neuroacantocitosis, no
localizada por el momento, la ataxia talangiectasia, distintos tipos
de enfermedades de los lípidos del sistema nervioso, distintas
enfermedades del metabolismo de los aminoácidos, etc. Entre las
Distonías secundarias ligadas al sexo cabe destacar fundamentalmente
dos grupos, una la Distonía parkinsonismo de las Islas Filipinas que
ocurren en personas jóvenes, solo varones, y como es previsible se
localiza en el cromosoma X, e igualmente el síndrome de Mc Leod que
se caracteriza por anomalías de las células rojas de la sangre,
signos de enfermedad muscular y Distonía. Por último, entre las
Distonías secundarias de carácter hereditario, conviene citar las
que ocurren en enfermedades mitocondriales, enfermedades éstas de
herencia materna, caracterizadas clínicamente por un trastorno de
producción de energía en el cerebro y otros órganos.
El mayor interés desde el punto de
vista hereditario lo tienen las Distonías primarias. En los últimos
años ha habido grandes avances en estos terrenos. La Distonía de
torsión idiopática se caracteriza en términos generales por un
cuadro predominantemente distónico que empieza en la infancia, sobre
todo en los miembros inferiores, y que a medida que van pasando los años
tiende a generalizarse. Esta Distonía es de carácter autosómico
dominante con penetrancia incompleta y fue localizada hace algunos años
por un grupo de investigadores americanos en el cromosoma 9. La
naturaleza del gen responsable de esta enfermedad y la función de la
proteína codificada por el gen son en el momento actual desconocidas.
Recientemente se han descrito otras Distonías, en todo similares a la
de torsión idiopática, localizadas en otros cromosomas, una de ellas
se ha localizado' en el cromosoma 8, otra en el 18. Si bien existen
pocas dudas sobre las características hereditarias de la Distonía de
torsión idiopática, sí es más difícil determinar el carácter
hereditario de algunas Distonías focales, es decir de pacientes con
blefarospasmos, tortícolis, Distonía laríngea, etc. En algunos
casos se han encontrado que estas formas focales aparecen en
enfermedades en las que hay otras de carácter generalizado. En otros
casos se han descrito familias que presentaban una forma focal de carácter
hereditario, por ejemplo tortícolis. Por otra parte se ha visto que
la presencia de casos secundarios de Distonía en las familias de los
pacientes afectos de Distonía focal era mayor que en la población
control lo que sugiere con toda probabilidad que en la mayor parte de
las Distonías focales existe un fuerte componente hereditario.
Otra enfermedad que tiene un gran
interés es la Distonía que responde a la levodopa. Esta enfermedad
suele aparecer igualmente en niños generalmente en las piernas y se
extiende progresivamente a otros territorios de cuerpo. Puede tener
fluctuaciones en el sentido de que algunos de los niños se encuentran
mejor recién levantados por las mañanas que a lo largo del día. Lo
que caracteriza a la enfermedad es una magnifica respuesta a la
levodopa, una medicación uti1izada en el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson. En el caso de las Distonías que responden a la levodopa
el gen responsable de la producción de la enfermedad se encuentra
localizado en el cromosoma 14y produce una proteína, que se conoce
con el nombre de la hidrolasa del GMP cíclico, que a su vez produce
una sustancia que es necesaria para la síntesis de DOPA. La
deficiencia de este compuesto es lo que produce una disminución de
DOPA y de productos derivados de la DOPA en el cerebro y por esto el
tratamiento con DOPA produce mejorías espectaculares en estos
pacientes.
En los momentos actuales disponemos
de técnicas adecuadas para el diagnóstico molecular de las Distonías
en el caso de la Distonía que responde por levodopa y en el caso de
las Distonías de torsión idiopática. En el caso de la Distonía que
responde a la levodopa es importante hacer el análisis molecular,
habida cuenta de que no todos los pacientes responden a las primeras
dosis de medicación y cabe, por lo tanto, pensar que algunos de ellos
suspenden el tratamiento antes de que éste haya podido producir unos
efectos terapéuticos que en la mayoría de los casos son
espectaculares. El diagnóstico molecular de esta enfermedad puede
realizarse mediante la detección de mutaciones en el gen de la
hidrolasa del GMP cíclico, pero esta técnica produce resultados en
muchos casos difíciles de explicar. Más fiable es sin embargo otro método
diagnóstico muy sencillo, conocido con el nombre de sobrecarga de
fenilalanina. En este caso se trata de ingerir un aminoácido, es
decir una de las sustancias de las que se forman las proteínas, y
medir las concentraciones de ese aminoácido al cabo de determinados
períodos de tiempo en la sangre del paciente. El estudio es fácil de
realizar y los resultados son muy fiables.
En relación con las Distonías de
torsión idiopática no existe posibilidad de hacer el análisis en un
individuo aislado, pero si existe otro caso familiar claramente
diagnosticado puede procederse al diagnóstico presintomático de
individuos aparentemente sanos. Esta determinación puede realizarse
tanto en individuos adultos como en fetos durante las primeras semanas
del embarazo de forma que los padres pueden determinar si el embrión
que portan es o no sano y actuar de acuerdo con su conciencia y con la
información recibida.
