EPIDEMIOLOGIA
Y GENETICA DE LA DISTONIA PRIMARIA.
Dr.
Duarte.
INTRODUCCION
La distonia es el transtorno del
movimiento más dificil de reconocer y que con más frecuencia se
cometen errores diagnósticos. El nombre de distonía fue utilizado
por primera vez por Oppenheim en 1911(1) para describir la alteración
del tono muscular y la deformidad postural que puede desarrollarse en
esta enfermedad. En la actualidad la distonia se define como una
contractura muscular involuntaria mantenida que induce posturas
anormales (2). Puede afectar a cualquier parte del cuerpo y puede ser
clasificada de acuerdo a dicha distribución en generalizada,
segmentaria1 focal y multifocal (3,4). La distonía puede también ser
dividida en primaria o secundaria, de acuerdo a si se encuentra una
causa subyacente. En alrededor de un cuarto de los casos se puede
identificar la causa de la distonia y son definidas como formas
secundarias o sintomáticas (5). Del estudio de las distonias
secundarias se ha podido determinar que los ganglios basales son las
estructuras lesionadas en los pacientes con distonía, localizándose
preferentemente la lesión a nivel del núcleo lentiforme
contralateral (6). Gracias a los trabajos sobre la distonía tardía
(7) y de la de distonia sensible a dopa (8) se sabe que son las vías
centrales dopaminérgicas las implicadas en la génesis de los
movimientos distónico,
La clasificación de la distonía ha
sido revisada recientemente, estableciéndose una subdivisión en
cuatro grupos (9)
1. Distonia primaria, donde
el fenotipo es solo la distonia (temblor +1-). Este grupo es
sinónimo con Distonía Torsión Idiopática (DTI).
2. Distonía asociada a síndromes
en donde el cuadro principal es la distonia, pero hay
adicionalmente otros signos neurológicos. Incluye a la Distonía
Sensible a Dopa (Enfermedad de Segawa) y a la distonía mioclónica.
3. Distonias secundarias,
secundarias a factores subyacentes (por ejemplo, drogas,
ictus, parálisis cerebral, tumores).
4. Enfermedades
heredodegenerativaS que se presentan como una distonia más un
síndrome neurodegenerativo como substrato fundamental (por
ejemplo, enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington,
distonía Parkinsonismo ligado al cromosoma X o enfermedad de
Lubag). Por definición estas enfermedades son de origen genéticas).
La forma más común de la distonía
es la forma primaria o distonía de torsión idiopática. Definida por
Marsden y Harrison en 1974 (1 0). El espectro clínico de la distonía
primaria es muy amplio, e incluye la distonía generalizada severa, la
distonia segmentaria y multifocal, y las distonías focales tales como
tortícolis, blefarospasmo, espasmo del escribiente, distonia lañngea
y la distonia oromandibular. A este tipo de distonía no se asocian
otros déficits neurológicos, aunque algunos pacientes pueden
presentar un temblor postural que es indistinguible del temblor
esencial (1 0). La distonia primaria puede manifestarse en cualquier
edad, siendo la edad un condicionante muy importante en la determinación
de la severidad de la distonía. Aquellas con comienzo en la infancia,
especialmente la de los miembros inferiores, es norma la extensión y
generalización con el tiempo (11), mientras que la distonía focal
normalmente comienza en los adultos, alrededor de los 40 años y
afecta a la musculatura craneal o axial (2,4). La distonía
segmentaria, de severidad moderada, puede aparecer a cualquier edad
(2).
La mayoría de los médicos todavía
consideran a la distonía como una enfermedad neurológica rara. A
causa de ello, existen escasos estudios epidemiológicos y muchos de
ellos han sido criticados por investigación incompleta de los casos.
EPIDEMIOLOGíA
No se conoce con precisión la
incidencia y prevalencia de las distonias primarias. Las cifras varían
considerablemente según la fuente, el método de estudio y el origen
étnico de la población estudiada (12-19). La información obtenida
de los diversos estudios de la distonía focal está limitada a: 1)
incidencia cruda en Rochester, Minnesota US, (12,13); 2) prevalencia
cruda en Rochester (12,13), y, solo para la tortícolis espasmódica,
en las ciudades Chinas (15); y 3) prevalencia edad-específica en la
prefectura de Tollon en Japón (16).
La prevalencia de las formas
generalizadas en los estudios de la Clínica Mayo, Rochester,
Minnesota era estimada en 34 casos por millón de habitantes, y la de
las formas focales era de 294 casos por millón de habitantes.
Nakashima en Japón, estima una prevalencia para las distonías
focales en 6.1 por 100.000 habitantes.
En Europa el único estudio sobre
prevalencia de distonías focales ha sido realizado en Segovia (19).
La prevalencia de las distonías focales en la provincia de Segovia es
muy similar a la obtenida en Rochester, alrededor de 300 pacientes por
millón de personas. Las tasas de prevalencia para los diferentes
tipos de distonía focal con sus correspondientes edades de inicio se
resumen en la tabla 1.
Los datos obtenidos de la
prevalencia de las distonías focales en los tres continentes (América,
Asia y Europa) pueden hacernos pensar la existencia de factores amb¡entales
y étnicos que podrían explicarnos la baja frecuencias de distonía
observada en el continente asiático.
Parece probado que la dístonía
focal es la más común de las distonías primarias, aconteciendo en
el 76% de las distonlas, seguidas por las segmentarias, multifocal y
generalizada (20-24). La proporción de pacientes con distonía
generalizada es muy baja, alcanzando aproximadamente el 1.3% de las
distonias (12). Dentro de las distonías focales, la distonía
cervical es la más frecuente (9 casos por 100.000), y que la distonía
craneal, distonías ocupacionales y distonía laríngea siguen en
numero (22-24). Probablemente estas cifras han de revisarse, ya que
algunas distonlas focales son oligosintomáticas y no llegan a
diagnosticarse (25). De acuerdo a esta afirmación, se podrían
explicar los datos obtenidos de la serie de Segovia (19), en donde el
blefaroespasmo y el espasmo del escribiente son las díston¡as
focales más frecuentemente encontradas, al contrario de lo observado
el la serie de Rochester. Las distonias ocupacionales son realmente
frecuentes en algunos grupos profesionales. Algunos estudios indican
que la dístonia ocupacional de los músicos afecta al menos a un 10%
de esta población (19), y que los jugadores de golf se ven limitados
en su carrera por la presencia de 'su~' diston¡a (yíps) hasta en un
35% (22). La distonía laríngea, considerada infrecuente, no lo es en
absoluto. En la serie de la Fundación Jimenez Diaz, un 18% de
pacientes con distonía focal corresponde a distonía laríngea de
aducción (26). Para todas las categorías anatómicas de distonía
primaria, parece claro que existe una predominancia del sexo femenino
(27)
Tabla1. Tasas de prevalencia (por
millon de personas) y edad de inicio de los pacientes con distonias
focales en la provincia de Segovia.
| Enfermedad ......
.......... |
.
............Prevalencia.............. |
Edad de inicio |
| |
Nº de casos |
Tasa |
IC-95% |
Media |
Rango |
| Blefaroespasmo |
15
|
102 |
50-154
|
59
|
36-83 |
| Espasmo del escribiente |
13
|
88.6 |
40-137
|
35
|
13-64 |
| Torticulis espasmodica |
11
|
75 |
31-119
|
36
|
18-60 |
| Sindrome de Meige |
6
|
40.9 |
8-74
|
96
|
56-83 |
| Disfonia espasmódica |
3
|
20.4 |
0-44
|
58
|
54-62 |
GENETICA DE LAS
DISTONIAS
En los ultimos años el avance de
las tecnicas de genetica molecular nos ha llevado a una serie de
excitantes descubrimientos que han ampliado nuestro conocimiento de
las bases moleculares de algunos trastornos del movimiento. La genética
posicional nos ha permitido la localización cromosomica específica y
la caracterización de una gran parte de los genes responsables de
enfermedades hereditarias. La proteína codificada por estos genes y
sus alteraciones genéticas pueden ahora ser estudiadas, y aportando
por tanto, las perspectivas de nuevas clasificaciones de las
enfermedades, en base a la naturaleza del defecto genético.
La distonía puede manifestarse como
un síntoma de una gran variedad de enfermedades neurológicas (distonías
secundarias), muchas de las cuales pueden tener un origen genético
(27), pero también puede ser la única manifestación de la
enfermedad (distonía idiopática o primaria). La presentación más
frecuente de la forma idiopáUca es la distonía focal con inicio en
la edad adulta (3). La etiologia de la distonias focales es
desconocida (28). Publicaciones recientes han demostrado el escaso
papel de los mecanismos autoinmune o vasculares en la génesis de las
mismas (29,30). Sin embargo, la existencia de afectación familiar en
este trastorno neurológico es un argumento en favor de la herencia
como agente causal de las mismas (31,32). Aunque la concentración
familiar podría meramente reflejar la presencia de factores
medioambientales como un factor etiológico o una relativa prevalencia
de la enfermedad. La contribución genética a las distonías focales
(tortícolis espasmódica, blefarospasmo, distonía oromandibular,
distonías ocupacionales) no ha sido investigada exhaustivamente. La
relación entre distonias focales y formas mas generalizadas es
controvertida, aunque en familias de pacientes afectados de distonía
generalizada se han observado que un 34% de sus parientes presentan
distonias focales (33). Existen estudios que sugieren la presencia de
un gen autosómico dominante o algunos, con una penetrancia reducida,
en al menos el 25% de los casos, si bien, la mayoría de los pacientes
no tienen historia familiar, man ifestandose como formas esporádicas
(31 ,34). Por ello, la localización cromosómica y la identificación
del gen candidato ha sido infructuosa hasta ahora. Sin embargo, Leube
et. al. (35) al estudiar a varios individuos afectados de distonía
focal de comienzo en la edad adulta con un gran pedigrí (Familia K),
encontró que la alteración causante de la enfermedad se localizaba
en el brazo corto del cromosoma 18. Posteriormente, analizó casos
esporádicos de distonía focal procedentes del mismo área geográfica
que la Familia K. Observándose que compartían haplotipos para
marcadores del cromosoma 18p con los individuos afectados de la
familia K, indicando que tanto los casos esporádicos como los
familiares tuvieron un ancestro común, a partir del cual se expandió
la mutación, y, por tanto, la enfermedad (36). Estos datos
constituyen una evidencia más a favor de que factores genéUcos
juegan un papel etiológico importante en el origen de las distonias
focales, como los genes encontrados para otros tipos de distonías
idiopáticas.
Recientemente se han localizado o
identificado los genes para otros tipos de distonía idiopática. En
la distonía generalizada que aparece preferentemente en judíos
Ashkenazi, se ha localizado el gen causante (DYTI) en el cromosoma 9q
(37,38), en el brazo largo del cromosoma X para la enfermedad de Lubag
(distonía - parkinsonismo) (DYT3) (39). Asimismo se han descrito
mutaciones tanto en el gen de la GTP ciclohidolasa 1(40) como en el
gen de la tiroxina hidroxilasa (41) para la enfermedad de Segawa (distonia
sensible a dopa). Recientemente dos grupos de investigadores han
localizado un gen en el brazo largo del cromosoma 2 para la distonía
paroxística 1 coreatetosis paroxismica (42,43). Todos estos
hallazgos nos estimulan a realizar estudios más detallados para
aclarar la base genética de las distonias focales.
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